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氟康唑胶囊的人体药代动力学及相对生物利用度研究_其他医学_亿佰论文网

  • 简介:(毕业论文 字数:10922 页数:25)[摘要] : 研究氟康唑胶囊的人体药代动力学和相对生物利用度。方法: 用双周期、随机分组、自身交叉试验设计。分别给予8名男性健康受试者氟康唑胶囊两种制剂(受试制剂或参比制剂)各200mg,摘用HPLC法测定血药浓度。血...
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(毕业论文 字数:10922 页数:25)[摘要] : 研究氟康唑胶囊的人体药代动力学和相对生物利用度。方法: 用双周期、随机分组、自身交叉试验设计。分别给予8名男性健康受试者氟康唑胶囊两种制剂(受试制剂或参比制剂)各200mg,摘用HPLC法测定血药浓度。血浆中氟康唑测定用液-液提取(LLE)-HPLC法,方法的线性范畴为0.3125-20μg/ml,最低检测浓度为0.3125μg/ml,提取回收率>80.3%(n=5),方法回收率为90.6-102.4%,样品日内RSD≤4.45,日间RSD≤9.94%。结果: 氟康唑人体动力学行为符合一级汲取的二室模型。氟康唑受试制剂与参比制剂的Cmax分别为4.95±0.70μg/ml及4.53±0.50μg/ml,Tmax分别为1.31±0.70h及1.75±0.96h,T1/2分别为 37.37±4.7h及34.64±6.28h;AUC0-t分别为183.4±24.42μg.h/ml及171.8±24.38μg.h/ml;AUC0-∞分别为219.40±36.99μg.h/ml及203.3±37.51μg.h/ml,各药代动力学参数无显著差异(P>0.05)。由此运算得受试制剂相对参比制剂的F为 108.0±16.30%。结论: 所建立试验方法可靠、简便、快速。氟康唑两种制剂在健康受试者体内具有生物等效性,其药代动力学参数相似。

[关键词] 氟康唑,高效液相色谱法,药代动力学,生物利用度;

Pharmacokinetics and Relative Bioavalability of Fluconazole Capsules in Healthy Subjects

ABSTRACT: Objective: To study the pharmacokinetics and relative bioavailability of fluconazole capsules in 8 healthy male volunteers. Methods: A single oral at the dose of 200mg tested or reference fluconazole capsules were given to 8 healthy volunteers according to an open randomized in cross-over design. Fluconazole concentration in plasma was determined by LLE-HPLC. A linear range was from 0.3125-20μg/ml. Intra-day and inter-day precisions were less than 4.54% (n=5) and 9.9%(n=5), respectively. The extraction recoveries were more than 80.3% (n=5), and the method recoveries were 90.6-102.4%. Results: The results showed that the two-compartment open model with one order absorption is used to describe the time course of plasma concentration of fluconazole in twenty subjects following oral administration of single dose of fluconazole. The pharmacokinetics parameters of the tested and reference fluconazole were as followings: Cmax were 4.95±0.70μg/ml and 4.53±0.50μg/ml, Tmax were 1.31±0.70h and 1.75±0.96h, T1/2 were 37.37±4.7h and 34.64±6.28h, AUC0-t were 183.4±24.42μg.h/ml and 171.8±24.38μg.h/ml , AUC0-∞ were 219.4±36.99μg.h/ml and 203.3±37.51μg.h/ml, respectively, there were no significant differences between the two formulations(P>0.05). Conclusion: There are no significant differences of the pharmacokinetic parameters between the tested and reference fluconazole, they were of bioequivalence, and the Relative bioavailability of the tested fluconazole was 108.0±16.30%.

Key Words : fluconazole HPLC pharmacokinetics bioavailability

目录

1.药品与试剂
2.仪器
3.  血浆样品的测定
4.试验设计
5.数据处理与统计分析

氟康唑(Fluconazole, Flu,)是1980年美国辉瑞(Pfizer)公司研制成功并在1988年上市的双三唑类抗真菌药。氟康唑应用于临床有片剂、胶囊剂、软膏剂[28]、霜剂、凝胶剂[29]、搽剂[30]、滴眼剂[31]、滴耳剂[32]等等各种剂型,作为一种既可口服又可静脉给药,既可内服又可外用的抗真菌药已广泛应用于临床,以其具有抗菌谱广,汲取快,体内分布广,半衰期长,耐受性好,药物不良反应少,穿透力强,预防治疗明显降低感染的发生率及死亡率,价格适中等优点。氟康唑的抗真菌作用主要是能抑制真菌细胞膜中的主要成分—麦角固醇的合成。氟康唑治疗浅部真菌病,疗效确切,不良反应少。氟康唑胶囊在治疗唤吸道,消化道,泌尿道及其它部位的深部真菌感染方面疗效卓著,其用于接受化疗,放疗和免疫抑制治疗等患者的真菌感染预防治疗,其效果显著,已使氟康唑从众多的抗真菌药物中脱颖而出。
本文摘用双周期、随机分组、自身交叉试验设计,研究氟康唑胶囊的人体药代动力学和相对生物利用度,进而对氟康唑两种制剂在健康受试者体内的生物等效性作出评判。旨在为临床用药及评判提供依据。

材 料 与 仪 器

1. 药品与试剂
1.1 药品
氟康唑胶囊(受试制剂):中发实业集团业锐药业有限公司产品(简称T制剂),规格:每粒50mg,批号:20021101;氟康唑胶囊(参比制剂):海南曼克星制药厂产品,商品名:扶达(简称R制剂),规格:每粒50mg,批号:030601。
1.2 试剂
氟康唑化学对照品(标准对照品,含量:99%):中国药品生物检定所制品,中发实业集团业锐药业有限公司提供,规格:每瓶50mg,批号:10314-0101;非那西丁(内标,纯度为99%):药用原料;甲醇:色谱纯,Riedel-deHaën产品;磷酸二氢钾:分析纯,广东汕头金砂化工厂产品;氢氧化钠:分析纯,哈尔滨市金丽化工试剂有限公司产品;氨水:分析纯,广东汕头市西陇化工厂产品;乙酸乙酯:分析纯,广东汕头市西陇化工厂产品;水:超纯水;正常人空白血浆:哈尔滨市红十字中心血站制品;0.45μm微孔滤膜:上海医药工业研究所。
2.仪器
Waters 2690高效液相色谱系统,Waters996检测器,2010 Millennium 色谱治理系统;高速离心机: LN-9527-01型,美国雅培公司,Z-510型,CHERMLE;液体快速混合器:北京长安仪器厂;十万之一电子天平:AEL-40SM型 日本岛津公司;移液器:10-100μl ,100-1000μl ,德国 eppendorf Research 。

方 法

1. 试液的配制
1.1 标准对照品溶液的配制
精密称取氟康唑标准化学对照品0.01g,置于50ml容量瓶中,先用少量甲醇溶解后,再用适量甲醇定容至刻度而配成浓度为200μg/ml的氟康唑标准对照品贮备液。
精密量取上述已配好贮备液5ml,置于10ml容量瓶中,用甲醇定容至刻度,而成100μg/ml的标准对照品溶液。依此类推摘用倍比稀释法配制成200, 10, 50, 25, 12.5, 6.25, 3.125μg/ml系列浓度的氟康唑标准对照品溶液,置于4℃冰箱中存放备用。
1.2 非那西丁内标溶液的配制
精密称取非那西丁0.001778g置于50ml容量瓶中,先用少量甲醇溶解后,再用适量甲醇定容至刻度,配成浓度为33.8μg/ml的非那西丁内标溶液,于4℃冰箱中存放备用。
1.3 磷酸盐缓冲液的配制
称取氢氧化钠晶体(含量为96%)4.17g,置于1000ml容量瓶中,先用少量蒸馏水溶解后,再用适量蒸馏水稀释并定容至刻度,而配成0.1mol/L的氢氧化钠溶液以备用。
称取磷酸二氢钾晶体6.8g,置于1000ml容量瓶中,再量取291ml上述配好的氢氧化钠溶液,加入容量瓶中,而后用蒸馏水溶解稀释并定容至刻度,配成0.1mol/L的磷酸-磷酸盐缓冲溶液,以0.45μm的微孔滤膜抽滤,并调剂PH值为7.0。
1.4 2M/L的氢氧化铵溶液的配制
量取氨水(含量为28%)50ml,慢慢加入蒸馏水150ml,混匀,置于磨口棕色玻璃瓶中,制成200ml浓度为2mol/L的氢氧化铵溶液以备用。
2.色谱条件
分析柱:DiamonsilTM C18(150×4.6mm,5μm);流动相:0.1mol/L磷酸-磷酸二氢钾缓冲液-甲醇(体积比:50:50)(调剂PH7.0);流速:1.0ml/min ;检测波长:210nm;柱温:25℃;
3. 血浆样品的测定
3.1 血浆样品的预处理
取出冷冻血浆样本在室温下融解后,用移液器量取500μl 血浆样本,置于10ml离心管中,加入内标非那西丁50μl,在液体快速混合器上振荡10s混匀后,加入2mol/L氨水200μl,振荡30s,加入乙酸乙酯5ml,振荡1min,离心10min(3000r/min),取上清液约4.5ml置于尖底玻璃管中,于50℃水浴条件下用氮气吹干后,加入100μl流动相,振荡1min,溶解残渣,将之移入1.5ml离心管中,离心5min(9000r/min),取上清液,待分析。
3.2 标准曲线的制备
取7支10ml尖底玻璃管,分别加入空白血浆450μl,再精密量取已备好系列浓度的氟康唑标准对照品溶液各50μl ,使之浓度分别为20,10,5,2.5,1.25,0.625,0.3125μg/ml,此样品依“3.1”项下相应步骤处理,并记录色谱图与峰面积。以氟康唑色谱峰面积和内标色谱峰面积之比(Y)对已晓氟康唑浓度(X)进行回来分析,绘图得标准曲线,直线回来得相关系数和回来方程。

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